25 évvel Mohács után úgy tűnt: a török végleg magáénak mondhatja Magyarország középső részét. A hódoltságban a szultán alattvalói, keresztények és mohamedánok olyan rend szerint éltek, mint bárhol másutt a Török Birodalomban. A területet vármegyék helyett vilajetekre osztották fel, amelyek élén egy-egy katonai parancsnok, a beglerbég állt. Ő nemcsak a törökök, hanem a keresztények felett is rendelkezett. A törökök azonban, ha az adót megkapták, a falvak és városok életébe csak ritkán szóltak bele. Peres ügyekben továbbra is magyar bírák ítéltek. A különböző hitfelekezetek szabadon terjeszthették nézeteiket. A törökök csak arra ügyeltek, hogy a hitviták ne vezessenek rendbontáshoz.

A törökök a megszállt területek békés megszervezése mellett igyekeztek a határok mentén erős végvárrendszert is kialakítani. Egymás után vették be az erősségeket. A magyar vitézek azonban nemegyszer hősi ellenállást tanúsítottak. Szondi György a parányi Drégelyt sokáig védte a hatalmas török sereg ellen, míg végül katonáival együtt elesett. Dobó István, Eger parancsnoka szintén kilátástalan helyzetben volt. A többhetes ostrom során a férfiak mellett a várban lévő asszonyok is a falakon harcoltak, védték a várat. A vár ellenállt a szultáni had támadásának. A törökök kénytelenek voltak elvonulni. Néhány évvel később Szigetvárnál a hősiesség sem segített. Zrínyi Miklós, a vár kapitánya el akarta kerülni, hogy foglyul ejtsék, vagy hogy az ellenség hitszegő módon legyilkolja. Inkább a vitézi halált választotta katonáival együtt. Amikor a vár feladása elkerülhetetlenné vált, megnyittatta az erőd kapuit, és kardot rántva rárohant a törökökre.

A 16. század végén megélénkültek a török támadások a végvárak ellen. A magyar király (és egyben császár) ekkor már I. Rudolf volt (1576—1612). Rudolf békét akart a törökkel, ám a szultán úgy érezte, hogy ezzel csak gyengeségét takargatja. 1593-ban megtámadta és bevette a Dunántúl két legfontosabb várát, Veszprémet és Várpalotát. Ezzel megkezdődött a tizenötéves háború.

Nem sokkal a török sereg támadása után fordult a kocka. A Pálffy Miklós magyar főúr parancsnoksága alatt harcoló keresztény sereg sorozatos győzelmeket aratott. Esztergomot, amely az egykori érseki székhelyből török végvár lett, nem sikerült bevenni. Az ostromban veszítette életét Balassi Bálint, a kor kalandos életű költője. Egy évvel később a német császáriak foglalták el a várat.

I. Rudolf más államokat is meg akart győzni arról, hogy érdemes a törökkel fölvenni a küzdelmet. Létrejött a Szent Szövetség, melybe Erdélyt igyekeztek bevonni.

Erdély élén ekkor már nem a vitéz és művelt Báthory István, hanem unokaöccse, az ingatag Báthory Zsigmond állt (1588—1602). A katolikus fejedelem eleinte küldött csapatokat a háborúba. Tanácsadói hiába igyekeztek meggyőzni arról, hogy Erdély gyenge a török elleni harchoz. 1596-ban a keresztény seregek Mezőkeresztesnél súlyos vereséget szenvedtek. A fejedelem lemondott trónjáról a Habsburgok javára, ám nem sokkal később meggondolta magát.

I. Rudolf megelégelte Erdély zavaros viszonyait. Úgy gondolta, Báthory Zsigmond lemondásával őt illeti meg a fejedelmi cím. Ezért egy zsoldossereget küldött az országrész birtokbavételére. Basta katonái Erdélyben rémuralmat teremtettek. Nem csak az előkelőktől rabolták el vagyonukat, hanem a szegény népet sem kímélték. Sok helyen nem maradt állat, amit az eke elé fogjanak, s a gazdák kénytelenek voltak saját házuk népével húzatni az igát. Erdély népe e szomorú látványt „Basta szekerének” nevezte el.

A királlyal szembeni harag nem csak a keleti országrészekben nőtt. Az ország protestáns népét ugyanis a bécsi udvar egyre gyakrabban zaklatta. Arra kényszerítette őket, hogy térjenek vissza a katolikus hitre. Különösen nagy volt az elégedetlenség Északkelet-Magyarországon, ahol a legtöbb kálvinista kisnemes élt.

A Habsburgok kincstára a tizenötéves háború során gyorsan kiürült. Mivel az adókat nem lehetett tovább emelni, az udvar a hiányzó jövedelmet az ún. hűtlenségi perek sorával próbálta pótolni, és a magyar nagyurak birtokait igyekezett megszerezni. Hamis vádakkal az udvar pereket indított ellenük, amelyek fej- és jószágvesztéssel végződtek. Vagyonuk a kincstáré lett. Perbe fogták a kiváló hadvezért, Bocskai Istvánt is, aki még Báthory Zsigmond életében több győzelmet aratott a török felett. Bocskai azonban nem menekült el, hanem fegyverrel állt ellen. Az elégedetlenkedőkből sereget toborzott, és megindult nyugat felé. A kálvinista vallású hajdúk segítségével Álmosdnál megfutamította a császáriak hadát. Elfoglalta Észak-Magyarország legfontosabb városát, Kassát is. Bár Bocskai hajdúi sokszor nagy pusztítást vittek végbe, seregét a legtöbb helyen felszabadítóként üdvözölték. 1605-ben először Erdély, majd a szerencsi országgyűlésen Magyarország fejedelmévé választotta meg Bocskait. A fejedelem első intézkedéseivel a hajdúkat letelepítette és nemességgel jutalmazta. Ekkor jöttek létre a mai napig fennálló hajdúvárosok (például Hajdúböszörmény, Hajdúhadház, Hajdúszoboszló).

Bocskai sikereit a szultán is örömmel figyelte. A törökök számára a keresztény államok, Erdély és a Habsburgok harca azt jelentette, hogy mindkét lehetséges ellenfelük meggyengül. Támogatásul még koronát is küldtek a fejedelemnek. Ám Bocskai is sejtette, hogy a török — kihasználva a háborút — terjeszkedni akar. Éppen ezért elfogadta I. Rudolf tárgyalási ajánlatát.

Az 1606-ban megkötött bécsi béke elismerte Erdély és a Részek (Partium) önállóságát. Hosszas alkudozások után Bécs a nemeseknek, a városoknak és a végvárak katonáinak az egész ország területén megengedte, hogy tetszésük szerinti vallást kövessenek. Bocskai ezzel hosszú időre biztosította nemcsak Erdély függetlenségét, hanem az összes magyar protestáns szabadságát is. A fejedelem a diadalt jelentő békét csak egy fél évvel élte túl: 1606 decemberében Kassán meghalt.

Bocskai tudta, hiába egyezik ki a Habsburgokkal, ha a török elleni háborúban tovább pusztul az ország. Ezért a bécsi béke előírta, hogy Rudolf kössön békét a törökkel is. A békét meg is kötötték a szultán és a császár megbízottjai, Bocskai közvetítésével, Komárom közelében, a Zsitva-patak dunai torkolatánál („Zsitvatoroki béke”).